近日，南华大学附属第一医院蒙庆团教授团队和中南大学陈超/刘春宇团队在国际知名期刊Nature Communications (IF=16.6) 发表题为“Human forebrain organoid-based multi-omics analyses of PCCB as a schizophrenia associated gene linked to GABAergic pathways”的研究论文。张文雕博士为论文第一作者，中南大学陈超和刘春宇教授为论文共同通讯作者，蒙庆团教授为最后通讯作者。
精神分裂症（SCZ）是一类涉及多个风险遗传位点和基因的多基因遗传病。寻找可靠的SCZ风险基因并揭示其功能是阐明疾病机制的关键。在本研究中，作者整合了多个已发表的SCZ 转录组关联分析（TWAS）、基因差异表达、基因共表达网络分析数据发现：丙酰辅酶A羧化酶亚基β（PCCB）是可靠的SCZ风险基因，其低表达与SCZ患病风险相关。已有的研究发现PCCB基因与线粒体中的脂肪酸、氨基酸等代谢相关，然而PCCB基因表达降低如何导致SCZ患病风险尚不清楚。
基于3D人脑类器官模型的转录组分析发现，PCCB敲低主要导致了γ-氨基丁酸（GABA）信号通路障碍。进一步的代谢组学分析、ELISA等实验发现，PCCB敲低抑制了三羧酸（TCA）循环关键中间产物α-酮戊二酸、琥珀酰辅酶A和琥珀酸盐的合成，不仅导致了线粒体ATP合成减少、活性氧水平增高，还降低了细胞中GABA的含量。微电极阵列（MEA）电生理检测发现，PCCB敲低导致类脑器官的放电频率增高、同步性降低，表明类脑器官的突触功能和神经网络连接出现障碍。在PCCB敲低的类脑器官培养液中添加外源性α-酮戊二酸可以挽救TCA循环中间产物和GABA含量的减少，表明PCCB通过TCA循环途径发挥作用。
综上所述，该研究通过人脑类器官多组学分析发现PCCB的生物学功能以及在SCZ中的作用，将SCZ的“线粒体假说”和“GABA假说”联系起来，为理解SCZ的发病机制提供了依据。
上述研究得到了国家自然科学基金、湖南省优秀青年基金、湖南省青年科技创新（荷尖）人才等项目的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-40861-2
