2025年8月30日，儿科罕见病教育部重点实验室、中南大学生命科学学院李家大课题组在国际权威期刊Molecular Psychiatry在线发表题为“Loss of Necdin causes social deficit and aberrant synaptic function through destabilization of SynGAP”的研究论文。该研究揭示了小胖威利综合征（Prader-Willi Syndrome, PWS）相关蛋白Necdin通过稳定自闭症关键蛋白SynGAP，参与社交行为的调控，为理解自闭症的病理机制提供了重要线索。
-小胖威利综合征-
小胖威利综合征PWS是一种由15号染色体长臂（15q11–13）区域异常导致的神经发育障碍疾病。患者常表现为肌张力低下、过度进食、肥胖和性腺功能减退，其中约20–30%的患者伴随自闭症相关表型。然而，PWS患者自闭症样行为的分子机制尚不明了。
-前期发现-
在前期研究中，该团队与瓯江实验室宋伟宏院士合作，揭示了自闭症相关蛋白CNTNAP2经γ-分泌酶切割产生的C端片段（CICD）可促使CASK入核，进而激活PWS相关基因Necdin的转录；在前额叶皮层中过表达Necdin能改善Cntnap2基因敲除小鼠的社交缺陷。STTT | 李家大/宋伟宏合作揭示孤独症致病新机制STTT I 研究发现α-分泌酶剪切CNTNAP2障碍导致孤独症
-最新研究结果-
本研究发现，Necdin基因敲除小鼠表现出明显的社交缺陷，并伴随前额叶皮层突触数量异常增加，mEPSC频率和幅度显著升高。分子机制研究表明，Necdin与自闭症关键蛋白SynGAP相互作用，并通过SGT1–HSP90分子伴侣机制稳定SynGAP蛋白，从而维持突触功能平衡。在Necdin基因敲除小鼠中，SynGAP蛋白水平下降，而在前额叶皮层过表达SynGAP能够改善其突触与社交缺陷。该成果不仅阐明了Necdin缺失导致社交障碍的分子和神经生物学机制，而且揭示了SynGAP蛋白稳态调控的新机制及其在自闭症发生中的重要意义，为未来自闭症的靶向治疗提供了理论基础。
模式图：在正常情况下（WT），Necdin通过SGT1-HSP90分子伴侣系统稳定SynGAP蛋白；在Necdin敲除的情况下（Ndn-p/+m）, SynGAP蛋白表达量下降，导致突触数量增多，mEPSC幅度和频率升高。
-讨论-
Necdin的剂量与自闭症：有意思的是，日本神户大学医学院的 TAKUMI Toru 教授团队发现，Necdin的拷贝数升高也可导致自闭症样的行为，提示Necdin的剂量与自闭症相关行为紧密相关（过高或者过低都可能导致自闭症）。
Necdin是一个重要的Scaffold蛋白，调节多个蛋白质的稳定性：该团队已经发现Necdin可以通过SGT1-HSP90分子伴侣系统，调节多个蛋白质的稳定性。例如，Necdin 可通过SGT1–HSP90分子伴侣机制稳定昼夜节律核心蛋白BMAL1，从而调控昼夜节律。中南大学李家大课题组发表生物节律研究新成果
-作者信息-
中南大学生命科学学院博士生李祥宇和硕士生Ibrahim Bader（巴勒斯坦留学生）为论文的共同第一作者，中南大学生命科学学院李家大教授、中南大学实验动物学部张竞助理研究员、南华大学儿科罕见病教育部重点实验室刘化蝶教授为该论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、湖南省重点研发计划的支持。
