神经发育障碍（NDD）是一类以认知、行为或运动功能受损等为特征的疾病，包括孤独症谱系障碍、智力障碍、注意缺陷多动障碍等，不同类型的NDD在症状上往往相互重叠，具有极高的临床表型异质性。尽管大量的致病或高风险变异被发现导致NDD，但目前仍有超过一半的患者找不到明确的分子病因。因此，鉴定NDD新的致病基因并对患者进行更精细的分子分型，对NDD的精准诊疗具有重要意义。
2025年9月18日，Journal of Clinical Investigation在线发表了儿科罕见病教育部重点实验室夏昆教授、谭洁琼教授、郭辉教授合作完成的题为Disrupting Integrator complex subunit INTS6 causes neurodevelopmental disorders and impairs neurogenesis and synapse development的研究论文。这项研究首次发现，整合子复合物亚基编码基因INTS6是神经发育过程中的关键调控基因，其突变主要通过单倍剂量不足的机制，导致一种新的NDD分子亚型，主要表现为孤独症、发育迟缓和智力障碍等临床特征。同时，该研究也为INTS6分子亚型的干预提供了潜在的靶点。
研究团队首先分析了60,000多例NDD患者中15个整合子复合物亚基编码基因（INTS1-15）的新发变异数据，发现INTS6的新发变异突变率显著高于自然人群中随机发生新发突变的概率。进一步通过来自9个国家35个单位的国际多中心合作，共发现24例携带INTS6变异的患者，包括15例携带杂合功能缺失型突变的患者以及9例携带新发错义突变的患者。新发错义变异多位于VWFA结构域，结构分析发现这些错义突变可能破坏INTS6与INTS8、NELFB等PP2A-RNAPII复合物关键蛋白的相互作用或蛋白自身稳定性。
通过对这些患者进行精细的临床表型分析，发现语言障碍，孤独症，运动发育迟缓，智力障碍，睡眠障碍等是INTS6突变导致的最常见的临床表型，从临床遗传学的角度定义了一个新的NDD分子亚型。研究还发现，携带INTS6突变的患者表出现明显的性别差异，男性患者显著多于女性（21:3），提示INTS6致病可能与性别相关。
为深入解析INTS6在神经发育过程中的生物学功能，团队构建了Ints6神经系统条件敲除小鼠模型。纯合条件敲除Ints6导致小鼠胚胎致死，神经干细胞过度增殖、分化不足并伴随凋亡增加等异常。ChIP-seq与RIP-seq结果显示，Ints6 缺失造成 RNAPII 异常聚集和细胞周期基因转录紊乱。杂合敲除小鼠则未出现出明显的早期皮层发育异常。在行为学水平，杂合敲除雄性小鼠表现出社交新颖性缺陷、学习记忆障碍和多动等症状。Ints6单倍剂量不足导致树突棘发育和成熟受损，野生型 INTS6 能恢复突触功能，而疾病相关突变则无法挽救相关表型。在分子机制上，研究团队发现Ints6协同PP2A拮抗CDK9，共同调控 RNAPII 的磷酸化与转录暂停-释放；应用CDK9抑制剂可部分逆转Ints6单倍剂量不足引起的突触发育异常，为INTS6分子亚型提供了可能的干预靶点。
中南大学生命科学学院儿科罕见病教育部重点实验室博士生彭晓霞、助理研究员贾相斌为论文的共同第一作者，夏昆教授、谭洁琼教授和郭辉教授为该论文的共同通讯作者。该工作得到了陆军军医大学大坪医院胡章雪教授，中南大学李发祥、陈国栋、李家大、胡正茂、潘乾教授等的大力支持和帮助。该研究得到了国家脑科学与类脑研究重大项目，国家自然科学基金，国家重点研发计划，湖南省自然基金以及中南大学大学生创新创业计划等项目的资助。
