近日，南华大学基础医学院张晓东团队在结直肠癌研究方面取得关键进展，相关成果已发表于知名学术期刊Pharmacol Res（1区，9.1）。这一成果为结直肠癌的诊疗提供了全新思路与潜在靶点。
结直肠癌（CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一，它是全世界仅次于肺癌的第二大致死性癌症。近年来，免疫检查点在肿瘤中的治疗取得了很好的疗效，但CRC免疫微环境具有高度的免疫抑制特性，免疫治疗仅针对于少数具有高微卫星不稳定（MSI-H）和DNA错配修复（dMMR）特征的患者有效，然而此类患者仅占病例的15%，并且部分CRC患者在常规放化疗过程中存在免疫抵抗增强。已知去泛素化酶（DUBs）在肿瘤和免疫中发挥着重要作用，因此，本课题组通过在CRC细胞系中构建CRISPR/Cas9 DUBs sgRNA文库，并与激活的T细胞进行共培养实验，筛选具有显著促进T细胞介导的肿瘤细胞杀伤的候选基因。张晓东团队研究发现，sgUSP19显著促进T细胞介导的抗肿瘤免疫，增强肿瘤细胞凋亡和促进T细胞分泌IFN-γ和GzmB。作者进一步在CRC类器官和小鼠中验证了该结论，并通过转录组测序发现USP19敲除的肿瘤组织中PD-1信号通路显著上调，体内研究结果显示USP19敲除通过降低肿瘤组织中PD-L1的表达，增加CD8+ T细胞和GzmB的表达促进抗肿瘤免疫。基于PD-1和PD-L1是一对重要的免疫检查点，机制研究结果显示USP19过表达通过降低PD-L1 K48的泛素化修饰，抑制泛素-蛋白酶体途径，进而稳定PD-L1的表达，抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫。在USP19敲除的肿瘤细胞中重建PD-L1，回补实验结果显示PD-L1高表达逆转USP19敲除介导的抗肿瘤免疫反应。最后通过联合USP19敲除和αPD-L1治疗有效抑制CRC的肿瘤生长。这些研究结果表明USP19是CRC发生免疫逃逸的关键因子，靶向USP19对于增强CRC的免疫治疗疗效提供了一种新的思路和方法。
南华大学张晓东教授、武汉大学生命科学院杜润蕾和右江民族医学院董明右为该研究性论文的共同通讯作者，南华大学在读博士研究生石凤为第一作者，南华大学衡阳医学院为第一单位。本研究依托国家卫健委出生缺陷研究与预防重点实验室、南华大学“儿科罕见病”教育部重点实验室，并受到该研究得到了南华大学科研启动经费、国家自然科学基金、湖南省青年基金等项目支持。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661825000933?via%3Dihub
蛋白质修饰与疾病实验室简介：
南华大学基础医学院张晓东课题组专注于蛋白质修饰（磷酸化、泛素化、乙酰化、棕榈酰化等）与疾病的关系，重点研究蛋白质翻译后修饰在肿瘤发生发展中的功能。课题组在Nature Communications, Hepatology, Nature Methods, PNAS, Cancer Research, Cell Death and Differentiation等国际权威期刊发表论文60余篇。
